英文标题：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis
中文标题：CYSLTR2和P2RY6感知神经酰胺加重动脉粥样硬化
发表期刊：Nature
影响因子：5.05
客户单位：北京大学百趣
提供服务：定量脂质组学
动脉粥样硬化是心血管疾病（CVD）的关键病因之一，占心血管疾病病理的约60%，并且是导致心肌梗死和中风的主要原因。同时研究显示，循环中的神经酰胺可作为预测心血管事件的独立标志物，尤其是长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）。然而，神经酰胺通过跨膜受体介导信号转导的具体机制尚未明确，这一问题仍然是当前研究的重要课题。
本研究的主要目的是探讨循环长链神经酰胺是否通过激活膜G蛋白偶联受体（GPCR）来加重动脉粥样硬化。研究采取了G蛋白信号定量分析、GPCR表达的生物信息学研究以及NLRP3炎性小体激活的功能测定，系统筛选出潜在的内源性受体。结果发现，CYSLTR2和P2RY6可能是C16:0神经酰胺诱导炎症反应的关键受体，这些受体在内皮细胞和巨噬细胞中都有表达。研究还表明，通过基因编辑或药理学手段抑制CYSLTR2和P2RY6能减轻神经酰胺引起的动脉粥样硬化。进一步研究发现，神经酰胺水平的升高与肾功能损害患者的冠状动脉疾病严重程度正相关。
研究首先建立了小鼠动脉粥样硬化模型，发现C16:0神经酰胺显著促进了AAV-PCSK9与高脂饮食（HFD）处理的野生型小鼠的动脉粥样硬化。通过不同手段抑制炎症反应发现，这一作用可以通过抑制caspase-1或使用IL-1β抗体等方法得到减轻。
研究采用生物信息学方法识别了C16:0神经酰胺的受体，通过检测Gq偶联GPCRs得到了59个可能的候选受体。结果表明C16:0神经酰胺能够显著激活P2RY6和CYSLTR2，促进下游信号传导。
进一步实验显示，通过基因敲除或药理学手段抑制CYSLTR2和P2RY6能够明显减轻通过高脂饮食或慢性肾病（CKD）导致的动脉粥样硬化。这一发现验证了这两个受体在神经酰胺诱导的动脉粥样硬化中的重要作用。
慢性肾病（CKD）患者心血管事件发生率的增加早已被证实。本研究发现CKD小鼠体内神经酰胺水平显著升高，并且CKD患者的神经酰胺浓度与冠状动脉疾病的严重程度正相关。因此，靶向CYSLTR2和P2RY6的研究有望改善CKD患者的心血管预后。
使用单颗粒冷冻电镜技术（cryo-EM）解析了神经酰胺与CYSLTR2结合的结构，为理解其受体识别神经酰胺亚型的机制提供了重要依据。
本研究聚焦于循环神经酰胺在动脉粥样硬化中的作用机制，发现神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6来激活Gq信号传导和炎症体途径，进而促进动脉粥样硬化的加重。此外，抑制这两个受体能够显著减轻动脉粥样硬化，并在慢性肾病患者中，血浆神经酰胺水平的升高与冠状动脉疾病严重程度正相关。未来，尊龙凯时期望借助这一发现开发针对神经酰胺受体的新型干预策略，为动脉粥样硬化的治疗带来新的希望。