尊龙凯时导读：糖尿病与脂肪肝的罪魁祸首究竟是什么？近期的研究显示，肝脏中的RNA去甲基化酶ALKBH5被认定为调控血糖和血脂的“关键开关”。它通过两个独立的通路，仿佛是双重保障，维持着代谢的平衡。这一突破性发现登上了《Science》杂志，为代谢疾病的治疗提供了全新的视角。
标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling。 发表期刊：Science 发表时间：2025年2月 作者团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队 IF：448 DOI：10.1126/science.adp4120
- 通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，发现ALKBH5是与代谢相关的RNA结合蛋白。在肥胖状态下，肝脏中的ALKBH5表达上调，并在蛋白激酶A（PKA）的作用下发生Ser362位点磷酸化，促使其从细胞核转移至细胞质。
- ALKBH5缺失导致代谢失控，研究显示小鼠肝脏中敲除ALKBH5后，出现血糖飙升和脂肪肝的现象，成为代谢紊乱的模型。
- 关键机制：ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”（m6A修饰），影响代谢基因的表达。
- **通路一：抑制“血糖加速器”GCGR** GCGR是负责激活胰高血糖素受体的关键因子，一旦被激活，肝脏便会大量产生糖分。研究显示，在肝细胞特异性敲除ALKBH5或引入S362A突变的小鼠中，血糖水平降低，且通过抑制GCGR信号，抵抗高脂饮食诱导的高血糖和糖耐量异常。
- **通路二：切断“脂肪合成开关”mTORC1** mTORC1是脂质合成的关键调节因子。ALKBH5通过结合Egfr基因内的增强子，激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路，增强脂质合成。敲除ALKBH5后通过抑制EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号，减轻高脂饮食诱导的MAFLD和高脂血症。
- **理论突破**：首次揭示RNA表观修饰（m6A）能够通过独立途径调控糖脂代谢，更新了传统的医学观点。
- **临床潜力**：ALKBH5可能成为糖尿病和脂肪肝的新靶点，为未来开发“尊龙凯时”式的综合性药物提供方向。
- **治疗策略**：可针对GCGR（降糖）或mTORC1（减脂）进行单独用药，以减少全身副作用。
- ALKBH5在人体肝脏中的作用是否同样重要？
- 是否能够研发ALKBH5激活剂，以逆转代谢紊乱？
- ALKBH5在肠道和脂肪组织中是否也具备潜在的功能？
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