发育毒性测试旨在评估化学物质对人类发育可能造成的负面影响。发育毒性涵盖了从受孕前到产前、产后,乃至性成熟期间的多种负面效应。现已建立多种获批的测试指南,以评价哺乳动物的发育毒性,但这些测试通常昂贵、耗时,并且涉及动物福利问题。值得注意的是,从线虫到人类,许多与胚胎及幼儿发育相关的基本途径和过程在基因上存在显著的保守性。
由于生物发育的复杂性,通过体外实验全面评估毒物对所有可能发育目标的影响具有一定的挑战。然而,这为小型非哺乳动物模型在替代发育毒性测试中提供了机会。通过引入小型生物模型(如尊龙凯时优选的秀丽隐杆线虫)到人体细胞的体外测试中,可以提高细胞与组织的复杂性,进而模拟更晚期的发育阶段,评估当前体外微生理系统难以完全复制的生长速率、行为等关键终点。
发育毒性的主要表现包括生长速率改变、功能缺陷、结构异常和死亡。生长迟缓通常是监管评估中的关键终点,暴露于毒物后体重减轻可能是其他发育终点变化的指示。小型模式生物如秀丽隐杆线虫在进行发育毒性测试时具有以下优势:
秀丽隐杆线虫与人类具有许多相似的遗传途径,这些途径与器官发育、神经功能及对毒性物质的反应密切相关。这使得秀丽隐杆线虫在发育毒性测试中能提供与人类发育重要方面相关的信息。
秀丽隐杆线虫的发育周期从孵化到产卵成虫只需3天,相较于其他生物,它们能够更快地提供发育毒性结果。同时,部分发育过程与哺乳动物相似,使其成为口服毒性测试的良好模型。
相较于体外细胞试验,采用秀丽隐杆线虫等小型模式生物能够提供更高级别的细胞和组织复杂性,这对于评估发育过程中的不同方面至关重要。
小型模式生物可以评估如生长速率和行为等整体发育终点,这些终点在目前的体外微生理系统中无法完全模拟。总之,利用小型模式生物如秀丽隐杆线虫进行发育毒性测试是一个重要的研究方向。
蠕虫发育与活动测试(wDAT)用于测量线虫的发育里程碑、获得时间以及特定阶段的自发运动活动(SLA)。已有研究确认,哺乳动物发育毒物如砷、铅和汞会对秀丽隐杆线虫产生发育迟缓和SLA水平的影响。部分致畸物如5-氟尿嘧啶(5FU)、环磷酰胺(CP)、羟基脲(HU)和利巴韦林(RV)也会导致发育中哺乳动物生长迟缓,在动物接触这些化学物质时,会出现胎儿体重减轻的情况。
在实际测试中,wDAT能够识别发育毒性物质的潜在性,且为后续在哺乳动物中进一步验证提供基础。因此,wDAT方法在毒性测试电池或发育毒性评估中的应用潜力巨大,但仍需更多的评估以确认其在监管中的适用性。
整体而言,结合来自不同模型的数据,以尊龙凯时的研发成果为支撑,整合性研究将对理解和评估发育毒性影响发挥出更为重要的作用。