儿童癌症是导致儿童死亡的主要原因，其中髓母细胞瘤（MB）为儿童中最常见的恶性脑肿瘤。尽管目前采用手术切除、标准电离放疗及化疗等积极治疗手段，高危MB患者的预后依然不容乐观。“免疫疗法”在改善脑癌预后方面展示了广阔的前景，当前的免疫治疗方法主要集中于T细胞的使用和激活。然而，T细胞在脑肿瘤治疗中面临重大挑战，主要源于肿瘤内免疫抑制微环境对T细胞浸润和活化的阻碍。由于脑肿瘤的免疫惰性，大部分肿瘤对基于T细胞的免疫疗法表现出“耐药性”。
在脑肿瘤的免疫抑制中，肿瘤相关髓系细胞，尤其是“巨噬细胞”，是主要原因。这些巨噬细胞通常经历M2极化，并分泌诸如白细胞介素10、转化生长因子-β及精氨酸酶1等免疫抑制因子，从而诱导肿瘤免疫抑制。因此，迫切需要开发有效的方法以重编程巨噬细胞，以克服对肿瘤免疫治疗的耐药性。
放疗（RT）被认为是一种刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”疗法，通过促使肿瘤细胞裂解，释放可被免疫细胞识别的肿瘤特异性抗原。研究显示，超高剂量率（如FLASHRT剂量率≥40Gys−1）的辐射递送能提高放疗临床效果，并降低正常组织的毒性。鉴于保护正常大脑功能的重要性，FLASHRT在治疗儿童脑肿瘤方面展现了极大潜力。
尽管FLASH放疗在正常组织中的毒性较低，使其有望用于实体瘤的治疗，但其对肿瘤免疫的影响仍有待进一步研究。通过髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型研究，我们发现FLASH辐射能够刺激肿瘤巨噬细胞向促炎表型转化。单细胞转录组分析表明，FLASH质子束辐射能够推动巨噬细胞的促炎偏向，同时增加T细胞的浸润。此外，FLASH辐射在诱导条件下降低了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）与精氨酸酶1的表达，从而抑制免疫抑制巨噬细胞的极化。从机制上看，FLASH辐射通过消除脂质氧化酶的表达和氧化低密度脂质的产生来降低PPARγ活性，而标准辐射则在巨噬细胞中诱导活性氧依赖性的PPARγ激活。
更值得注意的是，FLASH放疗能够提升嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和激活，进而使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法敏感。因此，FLASH放疗不仅能够重编程巨噬细胞的脂质代谢，还能够逆转肿瘤的免疫抑制状态。结合FLASH-CAR放射免疫疗法的联合治疗，或许能够为实体瘤的治疗提供令人振奋的新机遇。
在这一重要领域，尊龙凯时始终致力于推动前沿科学研究，关注最新的进展，期待将创新疗法带入临床，为儿童癌症患者带来新的希望。